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李玉明妊娠期高血压疾病的个体化防治策略

李玉明

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教授,主任医师,博士生导师,武警后勤学院院长,武警部队心血管病研究所所长...

  妊娠期高血压疾病分为4类,即妊娠期高血压、子痫前期/子痫、慢性高血压及慢性高血压并发子痫前期/子痫。其中,子痫前期是导致母胎死亡的三大主要因素之一,同时也是引发早产的最主要原因。孕妇妊娠期高血压疾病的发病率约为8%,而子痫前期的发病率为3%~7%。无论从病因学还是临床意义上,子痫前期均是妊娠期高血压疾病的研究重点。

一、定义及诊断标准

1.年中国妊娠高血压诊治指南诊断标准:

  (1)妊娠期高血压:妊娠20周后首次出现高血压,收缩压≥mmHg(1mmHg=0.kPa)和(或)舒张压≥90mmHg,于产后12周内恢复正常;尿蛋白检测阴性。收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥mmHg为重度妊娠期高血压。

  (2)子痫前期:妊娠20周后出现收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥90mmHg,且伴有下列任一项:尿蛋白≥0.3g/24h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或随机尿蛋白≥(+)(无法进行尿蛋白定量时的检查方法);无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累:心、肺、肝、肾等重要器官,或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变,胎盘-胎儿受到累及等。血压和(或)尿蛋白水平持续升高,发生母体器官功能受损或胎盘-胎儿并发症是子痫前期病情向重度发展的表现。

  子痫前期孕妇出现下述任一表现可诊断为重度子痫前期:①血压持续升高:收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥mmHg;②持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现;③持续性上腹部疼痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现;④肝酶异常:血丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高;⑤肾功能受损:尿蛋白2.0g/24h;少尿(24h尿量ml、或每小时尿量17ml)、或血肌酐μmol/L;⑥低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液;⑦血液系统异常:血小板计数呈持续性下降并低于×/L;微血管内溶血[表现有贫血、黄疸或血乳酸脱氢酶(LDH)水平升高];⑧心功能衰竭;⑨肺水肿;⑩胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。

  子痫:子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐。

  (3)妊娠合并慢性高血压:既往存在的高血压或在妊娠20周前发现收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥90mmHg,妊娠期无明显加重;或妊娠20周后首次诊断高血压并持续到产后12周以后。

  (4)慢性高血压并发子痫前期:慢性高血压孕妇,孕20周前无蛋白尿,孕20周后出现尿蛋白≥0.3g/24h或随机尿蛋白≥(+);或孕20周前有蛋白尿,孕20周后尿蛋白定量明显增加;或出现血压进一步升高等上述重度子痫前期的任何一项表现。

2.年美国妇产科医师学会(AmericanCongressofObstetriciansandGynecologists,ACOG)指南定义   子痫前期是指在妊娠20周后发生的高血压的基础上,并发蛋白尿,或者其他终末器官功能障碍。这些目标器官包括脑、肺、肝、肾、胎盘,潜在的母体并发症有肺水肿、脑出血、肝衰竭、肾衰竭,最终死亡;潜在的胎儿并发症有早产、选择性胎儿生长受限、胎儿窘迫等。子痫前期可以被分为早发子痫前期(early-onset子痫前期)和晚发子痫前期(late-onset子痫前期)。早发子痫前期(约占子痫前期的12%),需要在妊娠34周之前分娩,通常与胎儿宫内发育迟缓、子宫动脉多普勒异常、不良母婴结局有关;而晚发子痫前期(约占子痫前期的88%),在妊娠34周及以后分娩,母体疾病表现轻、胎儿影响较小,妊娠结局通常较好。

3.年国际妊娠高血压研究学会(internationalsocietyforthestudyofhypertensioninpregnancy,ISSHP)提出子痫前期定义   指出子痫前期诊断可以不包括蛋白尿,在高血压的基础上同时合并其它母体器官功能不全即可。这包括:肾功能不全(肌酐≥90μmol/l);肝损伤(转氨酶增加大于两倍正常水平);神经学并发症(子痫、精神状态改变、反射亢进伴脚抽筋)、严重头痛或血液学并发症(血小板减少症或溶血)。

  鉴于不同机构对子痫前期定义的差别,目前急需特异性、敏感性强的生物标记物和客观指标用于诊断和定义子痫前期。

二、病因

  目前认为,子痫前期是遗传与环境共同作用的结果。其中遗传学改变为多基因遗传,表现为遗传易感性。母胎之间存在半同种遗传,因此,母胎之间的遗传冲突可能导致子痫前期。因此,遗传与免疫交织在一起,相互作用参与了子痫前期的发生。

  1.遗传与环境交互作用:环境因素通过改变基因的表达加重遗传冲突。其中印记基因、胎盘内源性逆转录病毒、胎盘基因的表观遗传改变等可能是其中重要的分子机制。妊娠期的疾病(包括子痫前期)往往是母体和胎儿直接和间接冲突导致的,参与母胎冲突的基因类型主要包括3类:母亲基因组中的非遗传等位基因、母源性胎儿等位基因、父源性胎儿等位基因。

  2.母胎免疫平衡失调贯穿子痫前期发病整个过程:首先,从流行病学的角度分析,认为妊娠本身就是一个半同种移植导致的免疫耐受过程,如果这个免疫耐受的平衡失调,就可能导致一系列的病理妊娠,包括流产、早产、子痫前期等。其次,胎盘的母-胎界面的免疫不耐受是导致子痫前期等疾病的基础。再次,目前认为子痫前期的临床表现是母胎免疫平衡失调的结果。早期研究认为,子痫前期是辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2(Th1/Th2)平衡失调的结果,体内的白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-8分泌增加,代表Th2的IL-10减少,破坏了免疫耐受。最近研究认为还存在Th17/Treg之间的平衡失调,其中IL-17是关键分子。这些细胞因子大部分来源于胎盘的母胎界面,可导致孕妇的全身炎症反应。

三、病理生理机制

  迄今为止,有关子痫前期发病机制学说很多,而内皮功能损伤学说则唯一能够全部解释子痫前期的全部病理生理改变。年,哈佛大学的Karumanchi教授在研究大量循证医学证据的基础上,提出子痫前期是母体血管内皮损伤性疾病的学术观点,认为血管内皮损伤是子痫前期病理生理改变的中心环节,子痫前期的血压升高和蛋白尿这两个标志性病理改变,均源于血管内皮损伤。子痫前期起源于胎盘,由滋养细胞侵入不足开始,而以母体广泛内皮功能失调为终点,是一种母体血管内皮损伤性疾病。子痫前期滋养细胞浸入子宫肌层不良,导致螺旋小动脉重铸数量明显减少,并且重铸的深度仅限于蜕膜层,不能深达子宫肌层,致使胎盘浅着床、子宫胎盘血流灌注不足、胎盘缺血缺氧及氧化应激,导致大量炎性因子释放入循环,包括可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt1)、可溶性内皮素(sEng)、促炎细胞因子、滋养细胞碎片、活性氧、生长因子和血管生成因子等,这些炎性因子最终导致母体广泛的内皮细胞功能障碍。内皮功能障碍导致内皮素和血栓素分泌失衡,引发广泛的血管收缩,致使系统性高血压,多器官灌注减少,由此引发多脏器功能受损,出现高血压、蛋白尿、凝血功能障碍、肝肾功能异常、胎儿生长受限(FGR)、HELLP综合征、肺水肿等临床表现。

四、子痫前期的早期筛查

  全球每年因子痫前期导致的孕产妇死亡高达6万例。子痫前期现有治疗措施(如解痉、降压)均无法阻止病情进展,只能起到短暂的维持作用,终止妊娠是目前为止唯一有效的治疗手段,而过早的终止妊娠又带来了大量的早产儿、低出生体重儿的出现,围产儿发病率和婴幼儿致残率增高,由此导致了大量的社会和卫生成本支出。所以说,子痫前期的早期筛查、早期干预是妊娠期高血压疾病的个体化防治策略的关键。

  在妊娠11-13周,能够尽早的筛查子痫前期高危人群,并对其进行针对性的干预,可以减少子痫前期的发生,改善母婴结局。研究表明,孕中期进行子痫前期预防性干预无效,但在孕16周内对子痫前期高危患者进行早期监测和临床干预可改善母婴预后。

  子痫前期的早期筛查包括传统危险评估(母体因素和病史、子宫动脉多普勒、血压和平均动脉压)、生物标记物检测和预测模型的构建等。

  综览国内外指南不难看出,早期筛查极为重要。目前的筛查手段多是以传统危险因素为基础建立模型,但预测效能和实用价值均有限。生物标记物是传统危险评估的重要补充。迄今尚无一种生物标记物可以准确地早期筛查子痫前期,但随着新的检测技术的出现,其预测价值越来越大。目前,筛查子痫前期的生物标记物包括胎盘生长因子(placentalgrowthfactor,PlGF)、妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associatedplasmaproteinA,PAPP-A)、sFlt-1、胎儿血红蛋白(hemoglobin,HbF)、子痫前期基因标记物、无细胞胎儿DNA(cell-freefetalDNA,cffDNA)、可溶性内皮因子(solubleendoglin,sEng)、抑制素A(inhibin-A)和激活素A(activin-A)、半凝乳素13(galectin13,PP13)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatinC)、穿透素3(子痫前期ntraxin3),P选择素、酯酰肉碱、糖基化纤连蛋白、镍纹蛋白以及肽素等。这些标记物涉及内皮功能不良、炎症反应、凝血障碍等与子痫前期相关的病理生理过程。尤其是脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associatedphospholipaseA2,LP-PLA2)是具有血管特异性的炎性标记物,可作为心血管疾病和卒中的独立危险因素,新近美国食品药品管理局(FDA)批准其用于预测冠心病和缺血性卒中风险。LP-PLA2理论上可用于预测子痫前期,但尚未见相关报道,前瞻性研究意义重大。运用循环中表观遗传学修饰的无细胞核酸或小分子RNA表达谱作为新型生物标记物也近期也受到了广受   虽然关于子痫前期早期筛查的研究有许多有益的发现,但目前还不适用于临床。也许最有前景的方法是检测出个体的基因型/表型,然后利用这些信息构建合适的疾病预测和检测算法模型。利用精准医学的方法,将家族史、种族、基因型/表型考虑在内,得到有价值、有效益的算法模型,从而改善子痫前期的发病率和病死率。

  子痫前期的早期筛查及干预是一个亟待解决又极具挑战性的课题,与妊娠期高血压疾病的血压管理一样,事关母婴安危。对远期心血管疾病的发生也有指导性意义。

五、子痫前期高危孕妇的早期干预

  子痫前期高危孕妇的早期干预是妊娠期高血压疾病的个体化防治策略的核心。

  目前,对于子痫前期高危孕妇的早期干预尚未形成共识。各大指南对于孕早期给予高危孕妇阿司匹林预防子痫前期发生仍持谨慎态度。

  1.阿司匹林最近的荟萃分析发现,小剂量阿司匹林可降低子痫前期发生风险,研究未发现阿司匹林对围产期和母体有明显的危害,但罕见风险不能排除。一项随访了18个月的大样本研究显示低剂量阿司匹林对胎儿和新生儿是相对安全的,没有证据表明增加出血风险。目前尚未见子痫前期高危女性孕早期给予阿司匹林干预后母子远期结局的前瞻性研究,也缺乏阿司匹林干预后减少女性远期心血管疾病发生的证据。

  ACOG妊娠高血压疾病指南推荐,子痫前期高危女性在孕16周时给予小剂量阿司匹林(60-80mg/d)干预。该指南同时也指出,出于安全考虑,阿司匹林带来的个体风险仍需注意。年欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏病协会(ESC)高血压指南指出,对于子痫前期高危或者具有2个或以上子痫前期中危因素的孕妇,如消化道出血风险较低,可以从12周起服用75mg/d阿司匹林,直至分娩。各机构指南对于孕早期给予阿司匹林预防子痫前期的高危人群界定有差异,究其原因,还是因为目前尚缺乏早期筛查子痫前期高危人群的有效的、精准的方法。

  2.“有序能”的应用人体是一个在内外各种因素作用下的动态内稳态系统。年贝塔朗菲在其著作《一般系统论》中把生命现象的有序性和目的性同系统的结构稳定性联系起来。钱学森先生在上世纪九十年代提出了开放复杂巨系统(OpenComplexGiantSystem)理论。他指出,生命系统,特别是具有高级心理活动的人的系统,是开放的复杂巨系统。

  生命是功能强大的自组织系统。人体作为开放的复杂巨系统的前提是“开放”。人体系统与周围环境之间存在物质、能量、信息交换,从环境中吸取有序能,并向环境排出系统在代谢过程中不得不产生的无序能(可以用热力学函数“熵”表达)。机体的自组织功能以机体的负熵状态为前提,有序能充足,则自组织功能良好。人有序能的来源包括食物、药物、环境、物理能(气、光、热、磁、电、加速度……)以及包括精神心理在内的暗物质能。我们不仅要注意某些因素对机体的影响,更要重视机体通过稳态应变(生理性应激反应)提高对某种因素耐受水平的能力。自组织的功能越强大,适应环境和应激的能力就越强。

  妊娠期高血压疾病从本质上说是一种“应激反应失败”,反映出应激原刺激强度超出了机体自组织可代偿范围。子痫前期在本质上是自组织功能弱化,是体内形成了持续内部应激原的结果,是系统稳态水平下降、失调、失稳的表现。子痫前期高危人群的自组织系统功能减弱。因此,在子痫前期高危人群,需要补充有序能来提高机体自组织系统功能,达到稳定内环境,改善代谢,消除氧化应激等目的。

  辅酶Q10又名“泛醌”,是一种内源性类维生素物质,属于脂溶性苯的衍生物。美国生物学家FrederickL.Crane年发现了辅酶Q10。辅酶Q10是一种内源性有序能,来源尚不完全明确,在多种细胞器中都发现参与合成的酶,目前倾向于认为主要在内质网-高尔基体中合成。食物(猪心、牛心、大豆油、菜籽油、花生油等)是辅酶Q10有限的补充途径。目前,医学上广泛用于心血管系统疾病。国内外也广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。

  辅酶Q10在能量生成过程中起着限速的瓶颈作用。辅酶Q10是细胞线粒体氧化磷酸化过程中呼吸链电子传递的关键独立组分,糖、脂肪、蛋白质等营养物质在体内经分解代谢,均需要通过氧化磷酸化的过程,最终生成二氧化碳和水,同时逐步释放能量,产生可供细胞利用的“能量货币”三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP),供生命活动所需。

  辅酶Q10是一种天然的抗氧化剂。还原型辅酶Q10作为抗氧化剂可以提供电子。除了在血液中外,辅酶Q10在器官细胞膜上很大一部分也以还原型的方式存在,随时处于抗氧化的待命状态。辅酶Q10是生物膜上主要的脂溶性分子,对防止脂质过氧化起关键作用,保护生物膜免受氧自由基的损害。

  辅酶Q10应用于妊娠女性中的临床实践。目前,越来越多的国内外学者开始   辅酶Q10作为一种促进能量生成的有序能,可以从发病环节上缓解子痫前期高危孕妇的缺血缺氧状态。而子痫前期患者中辅酶Q10的水平降低,推测与能量物质的消耗增加有关。另外,辅酶Q10作为一种脂溶性的抗氧化剂,可以通过减少子痫前期患者氧自由基堆积,改善氧化应激,进而改善子痫前期患者的内皮细胞损害。基于以上推测,针对子痫前期高危孕妇从孕早期即开始补充辅酶Q10,可以预防和改善孕妇的缺血缺氧及内皮功能不良等病生理变化,改善母婴结局。

六、妊娠高血压的治疗

  1.治疗目的及原则。妊娠期高血压疾病的治疗目的是预防重度子痫前期和子痫的发生,降低母儿围产期病率和死亡率,改善围产结局。治疗基本原则是休息、镇静、预防抽搐、有指征地降压和利尿、密切监测母儿情况,适时终止妊娠。应根据病情的轻重缓急和分类进行个体化治疗。

  (1)妊娠期高血压:休息、镇静、监测母胎情况,酌情降压治疗。

  (2)子痫前期:预防抽搐,有指征地降压、利尿、镇静,密切监测母胎情况,预防和治疗严重并发症,适时终止妊娠。

  (3)子痫:控制抽搐,病情稳定后终止妊娠,预防并发症。

  (4)妊娠合并慢性高血压:以降压治疗为主,注意预防子痫前期的发生。

  (5)慢性高血压并发子痫前期:兼顾慢性高血压和子痫前期的治疗。

  2.降压治疗目的是预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症。收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥mmHg的高血压孕妇应进行降压治疗;收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥90mmHg的高血压患者也可应用降压药。

  3.降压治疗中存在的问题妊娠期高血压在治疗上既要考虑到控制血压对妊娠期心、脑、肾等重要靶器官的保护作用和远期心血管受益,又要考虑到降压药物引起的胎盘血供降低而导致的胎儿缺血缺氧等潜在有害作用。因此给心血管内科医生和产科医生带来很多困扰。

  在妊娠期高血压药物治疗领域,目前应用的甲基多巴(国内尚无此药)、拉贝洛尔(国内唯一在药物使用指南上明确适应证为妊娠期高血压疾病的药物),其依据仍然是20世纪70~80年代国内外一些规模不大的临床观察。从整体来看,妊娠期高血压疾病的药物治疗近30年来无明显进展。目前,各国发布的妊娠期高血压疾病诊治指南的尴尬之处在于其所推荐的药物及治疗方案均无坚实可靠的循证医学证据。

  目前在妊娠期重度高血压(血压≥/mmHg,1mmHg=0.kPa)的药物治疗上国内外专家达成一致共识:在未进行降压治疗的重度妊娠期高血压或子痫前期患者中,重要靶器官功能恶化和病死率明显增加,即使应用降压药物可能会给胎儿带来潜在风险,但是考虑到高血压的严重并发症,仍推荐使用降压药物使孕妇的血压维持在安全的范围内。然而,妊娠期轻、中度高血压(-/90~mmHg)的降压治疗问题,一直是心血管内科与产科学术界争论的焦点。

  近期发表于《新英格兰杂志》的一项国际多中心控制轻中度妊娠高血压的研究报道(controlofhypertensioninpregnancystudy,CHIPS)给妊娠期高血压治疗和管理带来一些新证据的同时,也提出了新的挑战和问题。妊娠期高血压疾病的诊治需要大样本量且设计严谨的RCT研究来丰富血压管理中降压药物的选择,指导预防和治疗。

七、罹患HDP女性母子两代均应尽早开始CVD防控

  1.妊娠期高血压疾病患者远期心血管疾病风险增加:英国的一项纳入了名妊娠女性的回顾性队列研究发现,子痫前期/子痫组及妊娠高血压组患者日后发生高血压的风险增加,子痫前期/子痫组危险比(riskratio,RR)为3.19(95%CI1.21~8.39),另外子痫前期/子痫组因卒中而死亡的风险也增加,RR为3.59(95%CI1.04~12.4)。台湾学者对.2万例孕妇随访3年以上的流行病学调查显示,子痫前期/子痫病史的女性,远期心血管疾病风险增加,心肌梗死发生风险比(hazardratio,HR)为13.0(95%CI4.6~6.3),心力衰竭发生的HR为8.3(95%CI4.2~16.4),卒中发生的HR为14.5(95%CI1.3~.1),远期主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE,包括心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常和卒中)的HR为12.6(95%CI2.4~66.3)。大量研究从多个方面证实了妊娠期高血压疾病是心血管疾病的重要致病因素。

  2.妊娠期高血压疾病患者子代高血压风险增加:荷兰的一项针对9岁儿童和母亲的队列研究发现,母亲患妊娠期高血压疾病,子代患高血压的远期风险增加。研究者认为子痫前期与子代间血压联系的机制可能部分与子痫前期导致宫内发育迟缓有关。

  3.妊娠高血压疾病和心血管疾病(CVD)具有共同的病理生理机制,应该进行一体化的防治。子痫前期增加远期心血管疾病的风险,部分可归因于传统危险因素的增加,如高血压、高胆固醇血症、代谢综合征、胰岛素抵抗等。子痫前期与心血管疾病都具有血管内皮损伤、氧化应激以及糖、脂代谢异常等“共同前世(   4.相关指南建议年美国AHA发布的女性心脏病防治指南首次明确地将子痫前期病史列为CVD的风险因素,将子痫前期风险等级等同于吸烟、代谢综合征、肥胖、CVD家族史等传统CVD风险因素。有关女性CVD防范的研究,AHA明确指出未来的研究应该着眼于评估潜在的暴露事件,如初潮、妊娠、绝经这些女性生命过程中的关键环节点,医疗健康系统应针对这些关键时期暴露出的CVD风险因素制定更有效地早期识别和早期干预措施。年美国ACOG发布的新版妊娠高血压指南首次明确提出子痫前期产后每年应评估血压、血脂、空腹血糖和体重指数。年美国AHA/ASA制定的首部女性卒中预防指南指出,对于子痫前期病史女性应:①在产后6-12个月评估其卒中风险;②评估和纠正心脑血管疾病的危险因素,包括高血压、肥胖、吸烟和高脂血症。

  妊娠期是一个独特的时期,人类生命周期中没有任何时期如此重要。它对母子两代人长久的健康产生深远的影响。在防控上,要将妊娠期高血压疾病和CVD视作延续的病生理过程,要进行一体化的临床监测和干预。对于有子痫前期高危因素者在妊娠期即应开始CVD一级预防;对于子痫前期患者,在分娩后即应开始CVD的二级预防。对于有子痫前期宫内暴露的子代,也应尽早开始CVD的一级预防。

作者:李玉明杨宁

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