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一呼百应忽如一夜春风来替雷利珠单抗一线

医治白癜风的专家 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4283860.html

免疫治疗在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的成功探索打破了既往三十余年治疗手段有限、疗效有限的僵局。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂替雷利珠单抗前期已在多个瘤种领域取得了系列重要成果,其联合含铂双药方案一线治疗晚期肺癌的RATIONALE研究(NCT)同样成绩不菲;其中的小细胞肺癌(SCLC)队列也显示了喜人疗效,基于此,其Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE研究(NCT)也正在兼程并进。

相较于前瞻性研究入组患者,真实世界病例的情况往往更差更复杂,典型病例往往能帮助发掘优秀药物的更大潜力。本文分享一例初诊时即为广泛期的ES-SCLC老年患者诊治经过,通过替雷利珠单抗联合含铂双药方案一线治疗,2个周期即迅速达到完全缓解(CR),血清肿瘤标志物恢复正常,且安全性良好,有望继续获得持续稳定的缓解和长生存期,充分验证了RATIONALE研究成果,更显示出替雷利珠单抗的巨大潜力。

病例提供者:医院汪金钱医生

汪金钱医生

硕士

医院

心胸外科主治医师

从事胸外科工作十余年

主攻单孔胸腔镜技术在普胸疾病中的临床应用

基本情况

一般资料:男性,66岁。

主诉:确诊右上肺SCLC一周。

现病史:患者因“咳嗽咳痰”在外院确诊为右上肺SCLC。因伴有严重上腔静脉综合征,在外院接受了上腔静脉血管支架植入术,术后相关症状改善。为求进一步治疗,于年9月24日收治入我科。病程中患者有轻度胸闷不适,余无明显症状,一般情况可。

既往史、个人史及家族史:均无特殊。

体格检查:右肺野呼吸音偏弱,余无阳性发现。ECOG/PS评分:1分

血清肿瘤标志物:(年9月25日)神经元特异性烯醇化酶(NSE)22.42ng/ml,CA19-.49ng/ml。

影像学检查:年9月25日胸部CT检查示:1、右肺上叶肿瘤伴远段阻塞性不张,右肺门及纵膈内受累、多发肿大淋巴结,上腔静脉受累、支架术后改变,目前支架形态改变,请结合临床。2左肺下叶小结节,建议动态观察。3支气管炎症CT改变,两肺气肿。4心包少量积液。5右侧胸腔少量积液。

诊断:右上肺SCLC(cT4N2M1a/ⅣA期)。

一线治疗(化疗联合免疫治疗)

治疗方案:

患者自年9月25日起接受替雷利珠单抗(mg、d1)+依托泊苷(0.15g、d1~3)+洛铂(50mg、d1)方案(q3w)治疗。

疗效评估:

用药2个周期后,年11月10日复查血清肿瘤标志物,均已降至正常水平。复查胸部CT示:1右上肺癌化疗后,较.9.25CT对比,右肺上叶肿瘤伴远段阻塞性不张范围明显缩小,右肺门及纵膈多发肿大淋巴结明显退缩,上腔静脉受压减轻,目前支架形态正常,请结合临床动态随访。2支气管炎症CT改变,两肺气肿,右肺上叶小钙化灶,心包极少量积液,右上胸膜轻度肥厚。

疗效评价:CR。

安全性评价:

仅发生轻度肝功能损伤,予保肝、降酶治疗后改善,总体耐受性良好。至今仍在持续治疗中。

用药2个周期后影像学复查提示达到CR

病例小结

这是一例初诊时即为广泛期的ES-SCLC老年患者。入院前因严重上腔静脉综合征在外院行上腔静脉血管支架植入术,尽管术后相关症状改善,但支架局部受肿瘤包绕压迫变形明显;肺门纵隔淋巴结明显肿大;胸腔及心包积液明显。入院时血清肿瘤标志物升高。化疗联合免疫治疗已是ES-SCLC一线治疗的标准方案。替雷利珠单抗前期也已有相关成功探索。故予该患者替雷利珠单抗+依托泊苷+洛铂方案一线治疗。用药仅2个周期后就迅速达到CR,肿瘤灶及转移淋巴结几乎完全退缩,胸腔和心包积液完全吸收,血清肿瘤标志物也恢复正常,疗效令人振奋;且期间安全性良好。目前仍在持续治疗中。

专家点评

胡卫建主任

主任医师,教授

医院心胸外科一病区主任

现任安徽医科大学兼职副教授

中国医师协会安徽省微创协会委员

安徽省医师协会胸外科分会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员(特邀)

安徽省微创医学会胸心外科专业协会委员

安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员

安徽省胸外质控中心专家组成员

铜陵市胸外科质控中心主任

“瞻前顾后”:前有Ⅱ期数据,后有Ⅲ期布局

SCLC约占肺癌的10%~15%[1]。确诊时,约70%的患者已是广泛期。就诊晚、失去手术机会,加之其高侵袭性、高度恶性、肿瘤细胞增殖快、疾病进展迅速、放化疗后复发率高等特点,且过去三十年中除放化疗以外未能有新的治疗手段突破,SCLC5年生存率一直很低[2]。ES-SCLC中位总生存期(OS)一般仅为8~10个月[3]。年堪称SCLC免疫治疗的“元年”,基于IMpower研究和CASPIAN研究结果,免疫治疗联合化疗在SCLC的一线标准地位得以确立,打破了几十年来的“沉寂”。此前也仅有两种PD-1单抗被批准用于复发性ES-SCLC的三线治疗。

同时,专注于中国肺癌人群的一线免疫联合化疗研究也在全面布局。本例患者使用的替雷利珠单抗RATIONALE研究早在年就首次公布了部分研究数据,完整数据也已于今年9月正式发表于《肺癌》杂志(LungCancer)[4]。这项Ⅱ期研究中,无论是在SCLC队列,还是非小细胞肺癌(NSCLC)队列(包含鳞癌和非鳞癌),替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于一线治疗都显示出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。

其中SCLC队列采用的是替雷利珠单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂,入组的17例患者中位随访15.3个月,在主要终点客观缓解率(ORR)上高达77%,疾病控制率(DCR)和临床获益率(疾病控制时间≥24周)分别达到88%和82%,至首次缓解的中位时间为1.38个月[95%可信区间(CI):1.38,2.99];中位无进展生存期(PFS)为6.9个月,中位OS达到15.6个月,显示了较好的生存获益;且生物标志物探索性分析提示患者获益与程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达水平无关。安全性方面,整体人群耐受良好。基于RATIONALE研究奠定的坚实基础,其Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE研究也正在进行中,期待好消息。

见微知著:小病例显示大潜力

相较于前瞻性研究入组患者,真实世界病例的情况往往更差更复杂;同时,真实世界临床实践也是对前瞻性研究数据的最好检验。以本病例为例,初诊时就已为cT4N2M1a/ⅣA期,且肿瘤局部压迫症状严重,伴明显上腔静脉综合征和胸腔、心包积液,肺门纵隔淋巴结明显肿大,肿瘤负荷重。与RATIONALE研究一致,本病例也采用的是替雷利珠单抗+依托泊苷+铂类方案。且与SCLC队列的高ORR(77%)一致,本病例很快获得了CR。

尤为令人惊喜和鼓舞的是,此例初诊肿瘤负荷如此重的患者,在短短2个周期用药后就迅速达到了CR。因为我们知道,尽管既往研究和实践都证实,无论免疫治疗单药还是免疫联合治疗都能带给SCLC不同程度获益,但较突出的局限性是获得缓解需时较长,往往需在治疗3~6个月时才能体现出明显获益。所以这例患者的“神速”CR让我们大喜过望。其实仔细对照RATIONALE研究结果,我们也不难发现,替雷利珠单抗联合化疗的快速起效已有数据佐证:SCLC队列至首次缓解的中位时间为1.38个月[95%CI:1.38,2.99],与本病例高度一致。这不仅是替雷利珠单抗联合化疗方案的亮眼优势,同时也经得起真实实践的充分检验。值得期待的是,从该研究82%的临床获益率(疾病控制时间≥24周)以及远长于传统治疗的中位OS(15.6个月),我们可以展望,此例患者应该也能继续得到持续稳定的缓解和长生存期。安全性方面,此例患者目前耐受性也较好。

病例往往有“见微知著”之效,由此,我们相信并期待RATIONALE研究应该也能取得理想结果,届时将有更多中国SCLC患者受益。

“里应外合”:内在结构优势赋能外在优异疗效

“此PD-1单抗非彼PD-1单抗”,不是所有PD-1单抗都一样。替雷利珠单抗独特的结构优化是前期一系列成功探索的基础与核心。其一,通过Fc段改造,去除了与FcγR的结合,避免了抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)效应导致的T细胞消耗,始终保持T细胞杀伤作用,显著增强了抗肿瘤活性[5-6]。其二,特有的抗原结合表位,使Fab段与PD-1结合位点面积增大,该结合面与PD-1/PD-L1结合面大范围重叠(高达82%),意味着能够更加彻底地阻断PD-1与PD-L1结合。其三,在结合动力学上,替雷利珠单抗与PD-1的亲和力强、解离速度慢、结合更持久,从而进一步增强了抗肿瘤效应的持续性[7]。

未来,免疫治疗极有可能成为一种广谱的、基础的抗肿瘤治疗手段,可以探讨各种联合方案以及在更多人群中的可能性。免疫联合化疗是免疫联合治疗用于一线治疗的先行者,免疫与化疗的结合,可有效延缓耐药、增强疗效,且不拘于PD-L1表达水平,大大拓宽了受益人群范围。此外,基于免疫治疗有别于化疗、靶向治疗的独特“拖尾效应”[8],相信并期待未来随着免疫治疗在SCLC中的广泛深入应用,应该能看到更多获得长生存的患者。

总结与展望

此例初诊时即为广泛期的ES-SCLC老年患者,通过替雷利珠单抗联合含铂双药方案一线治疗,2个周期即迅速达到CR,血清肿瘤标志物恢复正常,且安全性良好。如此快速的深度缓解着实令人惊喜,突破了既往免疫治疗的平均起效时间,患者得到了疗效、安全性、生活质量的多重获益,更有望继续获得持续稳定的缓解和长生存期。这是免疫治疗改写SCLC治疗格局和结局的生动实践,也是对替雷利珠单抗前期RATIONALE研究成果的充分验证,更显示出替雷利珠单抗的巨大潜力。

在全球肿瘤学领域突飞猛进的大潮中,我们中国的民族制药企业也在迅速崛起。以百济神州公司为代表的优秀创新企业,不仅为解决中国患者的用药问题提供了有力支持,同时着眼于全球的学术平台,为中国研究者创造了更广阔的空间。期待替雷利珠单抗RATIONALE研究结果早日出炉,为中国SCLC患者提供更多优秀可及的治疗方案!

参考文献

[1]LindseyATorre,etal.AdvExpMedBiol,,:1-19.

[2]IKDemedts,etal.EurRespirJ,,35(1):-.

[3]AntonioRossi,etal.JClinOncol,,30(14):-.

[4]ZhijieWang,etal.LungCancer,,:-.

[5]DahanR,etal.CancerCell,,28(3):-.

[6]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother,,67(7):-.

[7]Abstract#AmericanAssociationforCancerResearchMarch29-April3,,Atlanta,GA.

[8]CheckMate/.

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