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复杂病变介入治疗与抗血小板策略系列病

徐卫亭:从PLATO研究看替格瑞洛的特点TALKABOUTTHECHARACTERISTICOFTICAGRELORFROMTHEPLATOSTUDY医院徐卫亭   急性冠脉综合征(AcuteCoronarySyndrome,ACS)是一种严重危及生命的常见心血管病,由于冠状动脉斑块破裂,血小板的黏附和聚集,导致冠状动脉内血栓的形成,引起冠状动脉的急性闭塞或接近闭塞,最终威胁这类患者的生命。ACS的罪魁祸首主要是冠状动脉内血栓,因此ACS主要的治疗措施之一是抗血小板治疗。抗血小板新药的研发方兴未艾,其中新型P2Y12受体抑制剂——替格瑞洛问世以来备受   PLATO研究是一项多中心、双盲、大型的随机对照试验,旨在明确在急性冠脉综合征就诊的广泛患者群中,抗血小板药物替格瑞洛在预防心血管事件和死亡方面是否优于氯吡格雷。受试者包括43个国家家研究中心的18,例患者。年10月,第1例患者入组,年7月,停止患者入组。年8月,研究人员在ESC年会上第1次公布了研究结果。年9月,PLATO主要研究结果在《新英格兰医学杂志》发表。由于其主要终点显示替格瑞洛相比氯吡格雷能够进一步降低全因死亡率和心血管事件发生率等,PLATO研究被誉为抗血小板药物研究史上的里程碑。二、PLATO研究的主要结果   1.替格瑞洛治疗优势30天显现,12个月持续增加   PLATO研究以Kaplan-Meier法评价主要有效性终点[即心血管死亡/心肌梗死(除外无症状心梗)/卒中组成的复合终点]。在心血管事件累计发生率方面,30天内,替格瑞洛联合阿司匹林组较对照组(氯吡格雷联合阿司匹林组)绝对危险度降低0.6%,相对危险度降低12%(HR0.88,95%CI0.77~1.00,P=0.)。在12个月内,替格瑞洛联合阿司匹林组较对照组(氯吡格雷联合阿司匹林组)绝对危险度降低1.9%,相对危险度降低16%(HR0.84,95%CI0.77~0.92,P<0.)。从中可以看出,在降低心脏主要事件方面,替格瑞洛联合阿司匹林明显优于氯吡格雷联合阿司匹林。   2.替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管死亡发生率   在一年时间内,心血管死亡方面,替格瑞洛联合阿司匹林组较对照组(氯吡格雷联合阿司匹林组)绝对危险度降低1.1%,相对危险度为21%(HR0.79,95%CI0.69~0.91,P=0.)。值得一提的是,在PLATO试验中与氯吡格雷相比,替格瑞洛每治疗91例ACS患者即可预防1例心血管死亡;NNT=91。这一点相当难得,因此替格瑞洛与阿司匹林联合是目前在ACS患者抗血小板治疗中最好的选择。   3.替格瑞洛的出血发生率   使用抗血小板药物的安全性方面最主要的   4.不同的口服抗血小板药物临床研究结果回顾   CURE研究是一项前瞻性、随机化、双盲、平行对照研究,入组12,例ACS患者(不稳定心绞痛或无ST段抬高的NQMI),随机给予氯吡格雷负荷剂量mg或安慰剂,比较氯吡格雷+阿司匹林与安慰剂+阿司匹林对不稳定心绞痛或无Q波心肌梗死患者的作用。研究结果表明:氯吡格雷并未在阿司匹林基础上进一步降低心血管死亡。   TRITON-TIMI38是一项多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究,入组13,例中高危ACS-PCI患者,随机给予普拉格雷60mg负荷剂量继而10mg/d或氯吡格雷mg负荷剂量继而75mg/d治疗15个月。比较普拉格雷与氯吡格雷治疗中高危ACS患者的疗效。研究结果表明:主要的终点事件包括心血管死亡、心肌梗死以及卒中普拉格雷组明显低于氯吡格雷组,但是其代价是非CABG相关的TIMI严重出血事件,危及生命的出血事件及致命性出血事件明显增加。   PLATO研究是一项多中心、双盲、随机研究,入组18,例急性冠脉综合征(包括不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死)患者,随机给予替格瑞洛(mg负荷剂量,继而90mg维持剂量bid)或氯吡格雷(~mg负荷剂量,继而75mg维持剂量qd)。旨在评估替格瑞洛与氯吡格雷在大范围ACS人群中有效性和安全性。在CURE和TRITON-TIMI38研究中全因死亡和心血管死亡风险均未显著减少,PLATO研究结果显示:在12个月的随访期间,替格瑞洛组在联合终点事件包括心血管死亡、心肌梗死以及卒中发生率要明显低于氯吡格雷组,在全因死亡、心血管死亡以及心肌梗死单项比较中替格瑞洛组也明显低于氯吡格雷组。在安全性方面总体的出血事件两组无差异,说明替格瑞洛治疗ACS患者是有明显优势的。   替格瑞洛是目前唯一一个在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者死亡率的ADP受体抑制剂。基于以上原因,多项权威指南已推荐替格瑞洛作为ACS患者的首选抗血小板药物。三、药理机制   好的品质源于设计。替格瑞洛是一活性药物,活性药物与前体药物具有明显区别。前体药物在体外无活性或活性较小,在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物才发挥药效。而替格瑞洛是活性药物,经肠道吸收以后,立刻发挥作用。普拉格雷是半前体药物,而氯吡格雷是完全前体药物。因此,从药理机制而言,替格瑞洛起效迅速。这对ACS患者尤其是对ST抬高的急性心肌梗死患者而言尤为重要。   1.药代动力学研究   ONSET/OFFSET研究是一项多中心、随机、双盲研究,入组例接受阿司匹林75~mg/d治疗稳定型冠状动脉疾病患者,随机给予替格瑞洛(mg负荷剂量,继而90mgbid维持剂量)(n=57)或氯吡格雷(mg负荷剂量,继而75mg/d维持剂量)(n=54)或安慰剂(n=12)治疗6个月。起效的主要终点是首次给药后2小时血小板聚集抑制(IPA),失效的主要终点是最后一次给药后4小时和72小时IPA斜率。研究结果显示,替格瑞洛负荷剂量后0.5h,IPA显著高于氯吡格雷负荷剂量(41%vs.8%,P<0.0),替格瑞洛负荷剂量后2h,IPA同样显著高于氯吡格雷负荷剂量(88%vs.38%,P<0.0),且IPA在2~8小时均维持在较高的水平。说明替格瑞洛起效迅速,作用强大而稳定。   2.作用效果   RESPOND研究是一项随机、双盲、双模拟、交叉研究,入组98例接受阿司匹林治疗的稳定型冠状动脉疾病患者,给予一次氯吡格雷mg负荷剂量治疗后行透光率集合度测定,确定氯吡格雷无反应者。氯吡格雷无反应者(n=41)和反应者(n=57)随机接受氯吡格雷(mg负荷剂量,继而75mg/d维持剂量治疗14天)或替格瑞洛(mg负荷剂量,继而90mgbid维持剂量治疗14天)。在第二阶段,所有氯吡格雷无反应者交叉给药;氯吡格雷反应者中一半患者继续相同治疗,另外一半患者交叉给药。主要疗效指标是评估氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛后反应的患者比例。结果显示,氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛后,血小板聚集率从59%±9%显著降至35%±11%(P<0.0),替格瑞洛负荷剂量和维持剂量治疗后IPA(20MADP诱导最大聚集值)均较高,且在治疗后1~2h达到最大值(P≤0.05)。说明替格瑞洛作用明确可靠,目前还没有发现像氯吡格雷一样抵抗的现象。   3.作用机制   临床上,有一部分接受冠心病介入治疗的患者对氯吡格雷缺乏反应或反应降低,称之为氯吡格雷抵抗,这可能与基因多态性有关。而替格瑞洛不受年龄、性别的限制。因此,替格瑞洛一方面起效快,作用更强;另一方面不受基因多态性的影响。替格瑞洛一方面抑制P2Y12受体,发挥抗血小板作用;另一方面抑制ENT-1,降低红细胞对腺苷的摄取,增加细胞外腺苷浓度,可激活CMP系统发挥抗血小板作用。因此,替格瑞洛抗血小板作用比其他临床上应用的以ADP受体为靶点的抗血小板药物作用更强。四、总结   PLATO研究入组了广泛的ACS人群,反映了真实的临床实践,结果真实可信。与氯吡格雷相比,替格瑞洛治疗ACS患者12个月,显著降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点。疗效优势30天显现,12个月持续增加,且不增加总体主要出血。替格瑞洛的独特性包括:直接起效(不需要从前体药物代谢),抗血小板作用更强、更一致和可靠,不受基因缺失和多态性的影响,通过双重途径起作用等。这些独特性可能促成了其在ACS患者治疗中的优异表现。新型抗血小板药物的应用,改善了传统抗血小板药物不足,使广大患者受益,但在治疗的同时,我们还是要密切   PLATO研究STEMI亚组中,替格瑞洛组显著减少心血管事件,主要终点(MI、卒中、心血管死亡)较氯吡格雷组显著降低15%,主要出血并发症并未增加。但此研究缺乏中国STEMI患者使用经验。因此,我中心回顾分析从年2月至年5月使用替格瑞洛的STEMI患者的临床及冠脉造影特点,评价其疗效及安全性。研究旨在探讨替格瑞洛在中国STEMI患者中的应用价值。一、入选病例特点   入选93例STEMI患者,诊断明确后即刻予“替格瑞洛mg、阿司匹林mg”后行急诊CAG及PCI治疗,术后使用替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗,术后持续随访直至一年。入选93例患者平均年龄61±11岁,男性80例,女性13例,最小年龄42岁,最大年龄89岁。其中糖尿病患者占40.2%,而合并有高血压的患者占64.6%。前壁心梗一共43例,下壁心梗共50例(图1a)。

  造影罪犯血管情况,第一次冠脉造影,冠脉完全闭塞的患者占43%;狭窄90%~99%的患者占41%;狭窄75%~90%的患者占16%(图1b)。其中单支病变占62%;二支血管病变占15%;三支和主干病变共占23%(图1c)。冠脉开通后,TIMI血流的情况见图1d,TIMI血流3级占75%;TIMI血流2级占17%;TIMI血流1级占8%。二、预后   住院期间MACE事件及出血情况:1例左主干+三支病变患者,未行PCI,住院期间反复心绞痛,余无患者再发心肌梗死及心源性猝死。2例急性心梗患者,术后阿司匹林联合替格瑞洛,并发消化道出血(非重度出血),停用阿司匹林,单用替格瑞洛,消化道出血停止,最后此患者平稳出院。不良反应有4例,占4.3%,其中3例呼吸困难,1例感憋闷。三、长期随访   MACE事件及出血情况(最长一年):2例患者因再发“心绞痛、心肌梗死”再次入院,1例患者出现缺血性脑卒中;6例患者因心力衰竭再次入院;11例患者并发齿龈出血或鼻出血、皮下淤血,出血情况不太严重,1例患者随访期间并发上消化道出血(本身有溃疡史);有1例患者出现心动过缓(其同时服用美托洛尔47.5mgqd,Holter示最慢心率出现在夜间,30~40次/分,停用美托洛尔后心率恢复至40次/分以上)。未有患者出现血肌酐、尿酸及ALT水平增高。服药的依从性:95%的患者随访期间持续服用替格瑞洛,依从性良好。四、讨论   替格瑞洛使用后急诊PCI慢血流及无复流比例低,改善患者的预后及生存率。MACE事件发生率低,安全性良好(无致命出血、不影响肝肾功能),可以安全应用于各年龄段。服药耐受性及依从性高。五、结论   替格瑞洛是非前体药物,无需肝脏代谢激活即可直接作用,起效更快(急诊PCI的更好选择),抑制血小板作用更强。替格瑞洛对中国STEMI患者疗效显著,安全性好,不良反应少,依从性高,是中国STEMI患者的更好选择。

邵春来:替格瑞洛在急性心梗猝死患者中的应用1例ACASEOFTICAGRELORINTHETREATMENTOFPATIENTWITHAMI医院邵春来   病史摘要:患者,男性,57岁,教师。主诉“胸闷咽痛2天,突发心跳呼吸骤停5分钟”。患者年12月28日下午无明显诱因下出现胸闷、胸痛,程度不剧,并伴明显咽痛,当日未予重视。12月29日来我院五官科就诊,查体咽部充血,拟诊:咽炎,予“头孢克洛、蒲地兰”对症处理,症状缓解不明显。年12月30日早晨患者骑电动车去学校途中感胸闷加重,呼吸不畅,到校后由学校同事急送我院。在门诊大厅突发摔倒,意识丧失,心跳、呼吸停止,送急诊立即予心肺复苏,经口气管插管、呼吸机辅助通气,20分钟后患者出现心脏电活动,心电图提示室颤,予硫酸镁8mL,可达龙mg静推后给予J电复律三次恢复自主心律,心电图示“短阵室速,频发室性期前收缩,V2~V6ST段抬高”(图1)。既往否认“高血压”、“糖尿病”史,有吸烟史30年,20支/日。

  入院检查:急诊实验室检查:年12月30日,急诊血常规:WBC8.8×/L,N60.1%,Hbg/L。急诊血生化:钠.8mmol/L,钾4.66mmol/L,Cr92μmol/L,BUN7.8mmol/L,尿酸μmol/L,ASTU/L,ALT77U/L;TCHO4.4mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,HDL-C1.3mmol/L,TG1.8mmol/L。血清:NT-proBNPpg/mL;肌钙蛋白T57pg/mL(正常值<pg/mL),肌红蛋白ng/mL,CK-MB2.69ng/mL。血气分析:pH7.17,POmmHg,PCOmmHg,LAC14.5mmol/L,BE16.3mmol/L。   入院诊断:冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性广泛前壁心肌梗死、心源性猝死、室性心动过速、室颤。   治疗方案:急诊造影显示:右冠较小,无狭窄;左主干无明显狭窄;左前降支近段%闭塞;回旋支无狭窄(图2)。6FEBU3.5指引导管,Runthrough导丝通过前降支闭塞病变达远端,反复抽吸3次后予SprinterLegend2.0×15mm球囊14atm预扩张(图3),随后前降支近段病变植入ENDEAVOR4.0×24mm药物支架1枚,14atm释放,最后造影结果满意(图4)。

  术后心脏标记物检查:术后,患者降钙素原、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白、肌钙蛋白T均明显升高,这也进一步说明此患者为心梗患者。

  住院经过:此患者手术结束后仍深度昏迷,术后收入重症监护室监护;持续呼吸机辅助通气治疗;持续亚低温治疗,保护脑功能。同时进行抗凝、抗血小板、调脂、营养心肌、抗感染、预防应激性溃疡,肠内营养支持等治疗,注意维持水电解质平衡。患者各项生命体征渐趋稳定。   术后第二天,患者心脏超声示心功能良好,左室壁节段性运动异常;主动脉瓣硬化伴轻微关闭不全;EF58.2%;心包微量积液。术后胸片(年1月2日)并无明显异常。术后胸部CT(年1月2日)示轻微肺炎,这可能与心肺复苏后插管有关。由于此患者是一个晕厥患者,要排除一下脑卒中等疾病,头颅CT(年1月2日)也未见异常。   出院用药:术后患者恢复良好,住院20天平稳出院。出院用药:瑞舒伐他汀20mgqn,单硝酸异山梨酯片20mgbid,培哚普利片2mgqd,琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mgqd,替格瑞洛90mgbid。   出院随访:随访6月,无胸痛发作,各项指标均正常。讨论   本例患者特点:1.院内猝死成功复苏病例,及时心肺复苏减少了脑功能损害,为术后患者的康复提供了保证,有相当一部分院外急性心梗猝死患者,由于没有及时进行紧急心肺复苏,即便接受急诊PCI手术,由于缺血时间过长造成不可逆性脑功能损害,结果导致植物人或脑死亡状态,最终结果十分令人遗憾。因此,向全社会推广基本心肺复苏技能训练十分必要。2.该患者前降支近段病变,血栓负荷重。由于其意识丧失无法口服负荷剂量抗血小板药物,我们的处理方法:急诊PCI术前胃管给予替格瑞洛mg+mg阿司匹林处理,负荷剂量2片替格瑞洛远少于8片氯吡格雷的数量,胃管给药更方便且更迅速有效抑制血小板活性,大幅降低了PCI术中急性血栓事件的发生,保证了手术的安全和成功。个人总结   没有血栓就没有心梗,血小板是血栓形成的核心,充分持久的抗血小板治疗是PCI手术成功的基础和保障,特别是对急诊PCI术尤其重要。替格瑞洛是高危患者、高血栓负荷患者(高支架内血栓风险者)以及怀疑氯吡格雷低反应患者(CYP2C19基因多态性)的首选。迅速直接起效,可逆性结合,停药迅速失效是理想的PCI治疗的抗血小板药物的条件,这恰恰是替格瑞洛的优势所在。

徐卫亭:对于该猝死患者进行脑复苏、心肺复苏,其中亮点问题是抗血小板。对此患者行PCI植入4.0×24mm的支架,说明患者血管非常粗。血管越粗,血栓负荷越重,植入支架后往往出现无复流或慢血流情况,对患者心功能影响甚大。自从使用替格瑞洛以后,这部分患者从理论上应该得到获益。PLATO研究显示使用替格瑞洛后,支架内急性血栓的发生率明显下降,与我中心临床观察结果一致。此外,对于猝死复苏的患者,如果没有使用替格瑞洛而造成支架内血栓,再次开通血管很可能造成患者将来心功能恶化或再次猝死。因此,该患者处理措施非常得当,抢救及时。

邵春来:抗血小板安全性问题主要包括出血问题以及副作用。替格瑞洛的抗血小板治疗效果强于氯吡格雷,而这是一把双刃剑,抗血小板能力强,反过来出血的风险肯定有所升高。请徐医师再详细解释替格瑞洛在抗血小板以及出血方面的安全问题。

徐卫亭:PLATO研究中替格瑞洛治疗12个月总体主要出血发生率与氯吡格雷相似,这说明了替格瑞洛的安全性。临床经验也提示替格瑞洛的安全性。在抗血小板方面,对于行PCI患者,临床一旦形成支架内血栓就比较危险。替格瑞洛与P2Y12可逆性结合,无论是氯吡格雷还是普拉格雷都是永久性结合血小板。举例而言,氯吡格雷与血小板受体结合后,血小板就失去了功能,新生血小板功能恢复需7~10天左右时间。替格瑞洛与P2Y12可逆性结合,两者解离后,剩下的血小板仍具有其功能。对于需进行紧急外科手术以及肿瘤手术的患者,停药时间可能会短一点,氯吡格雷需要停7~10天;指南上提出替格瑞洛5~7天,因此对于某些紧急外科手术替格瑞洛有一定的优势。另外,请大家讨论一下替格瑞洛的适应证。

邵春来:我认为替格瑞洛有以下几方面的适应证:1.急诊ACS患者。如果此类患者ST段抬高,需立即行PCI,肯定优先使用替格瑞洛。这是由于替格瑞洛能在最短时间内发挥抗血小板作用。我科急诊PCI常规术前给予负荷剂量替格瑞洛,在使用一年多的时间内未出现急性支架内血栓现象,而之前每年总有数例发生。2.高危患者。左主干病变等高危患者支架植入术后一旦发生支架内血栓,患者就会发生猝死,在目前无法进行氯吡格雷抵抗检测的前提下优先推荐替格瑞洛+阿司匹林双抗治疗。3.易发支架内血栓风险及糖尿病患者。分叉病变、长病变或术中血栓多者,建议这些患者也使用替格瑞洛。

徐卫亭:个人体会,使用替格瑞洛后,血管开通率较之前有所提高,支架内血栓也有所减少。对于ST段抬高的急性心肌梗死患者错过了行PCI时间者,使用氯吡格雷还是替格瑞洛好?对于非介入治疗的ACS患者保守治疗是否使用替格瑞洛?

顾海波:最好使用替格瑞洛。PLATO研究也证实了对于非侵入性治疗的ACS患者使用替格瑞洛可以取得更好的结果。个人还认为对于植入多枚支架或多支冠脉病变的患者也应该使用替格瑞洛,目前我科对于急诊介入手术和多支架手术以及关键部位支架的患者基本上都使用替格瑞洛。

徐卫亭:支架内再狭窄与血栓形成机制并不一样。支架内再狭窄主要是内膜的增生和血管内中层细胞迁移造成,也与支架手术以及术后二级预防的情况有关。血栓是局部形成血栓,与斑块不稳定斑块破裂的因素有关。如果支架内再狭窄,再次植入支架者,我建议使用替格瑞洛。因为支架内再套支架是急性和亚急性支架内血栓的一个危险因素。另外,请问如果氯吡格雷换成替格瑞洛应如何替换?

胡胜大:我认为氯吡格雷可直接替换成替格瑞洛。氯吡格雷长期服用应该达到对血小板40%的抑制,直接使用替格瑞洛起效比较迅速。

徐卫亭:从PLATO研究中,有一部分患者负荷过氯吡格雷,然后再负荷替格瑞洛,并没有增加出血的风险,因此,可以直接替换。对于ST段抬高心梗患者,需植入支架,如在外院负荷过氯吡格雷,可以直接再负荷mg替格瑞洛,负荷后再行PCI。目前我科在替换时也是这样操作的,还没有发现因替换所导致的出血情况。









































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