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系统性红斑狼疮的心血管表现与风险

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一个很独特的疾病,它有多个脏器多个系统损伤的特征,其中很突出的就是损伤心脑血管。过去狼疮治疗相对落后,很多病友在早期即死于狼疮本身-----包括狼疮直接导致的心脑血管疾病。随着时代进步,狼疮治疗有了很大进步。现在红斑狼疮病友的长期生存已经成为现实,然而新的挑战到来:即很多病友并没有在早期被狼疮荼毒,而是死于‘’狼疮和治疗‘’带来的心脑血管长期风险。

目前来看,SLE中的心脏受累可概括如下:

一,心瓣膜病。

在评估心脏瓣膜病变方面,经食管超声心动图(transesophagealechocardiography,TEE)比经胸超声心动图(transthoracicechocardiography,TTE)敏感性更高;一项研究纳入了69例SLE患者,采用TEE来确定瓣膜疾病的发生率、临床病程和并发症,其中大部分患者在平均29个月后进行了第2次检查。研究结果如下:

1,瓣叶增厚是最常见的异常,在2个检查时间点分别有51%和52%的患者被发现有瓣叶增厚,并且发现它主要累及左侧瓣膜。这种病变被认为由一开始的心瓣膜炎及随后的伴纤维化和增厚的愈合所导致。

2,第一次检查和随访时分别有43%和34%的患者存在瓣膜赘生物。

3,在两次检查时,均有28%的患者出现瓣膜关闭不全。

4,在两次检查中,非进行性瓣膜狭窄分别见于4%和3%的患者。

实际上还有一项追踪5年的狼疮性心脏瓣膜病变结局研究提示:22%的患者出现脑卒中、周围血管栓塞、充血性心力衰竭、感染性心内膜炎或死亡;其中脑卒中发生率为13%。

值得注意的是,有研究证据证实狼疮伴有抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody,aPL)则有更高的心脏瓣膜病变风险。aPL与心瓣膜疾病间具有相关性研究:61例SLE患者接受了连续的TTE随访。起初,24例(39%)患者有瓣膜异常(主要是二尖瓣),其中19例(31%)为瓣膜关闭不全。在平均8年的观察后,73%的患者有瓣膜异常,56%的患者为瓣膜关闭不全。7例患者发生了重度关闭不全,这与抗心磷脂抗体呈高滴度具有密切相关性。

二,心包疾病。

心包受累是SLE中最常见的超声心动图异常,也是引起心脏症状的最常见原因。这些心脏症状有:胸痛、胸闷、呼吸困难、活动耐量下降等等。在超过一半的SLE患者在整个病程里有过心包积液,不少SLE病友的心包炎为狼疮最早的临床征象。不过,当有感染迹象时----尤其是用激素、免疫抑制剂的狼疮病友而言,这种心包积液仍需要排除化脓性心包炎可能,不能仅仅以为是狼疮所致心包积液。

三,心肌功能障碍

心肌炎是SLE的一种不常见、常无临床症状的表现。不同的研究方法提示的患病率不同,大致患病率波动在8%-25%。如果用心脏超声观察心肌,定义整体心脏运动功能减退则有心肌炎,那么SLE患者里心肌炎的发病率约为6%。有研究认为非洲裔美国人罹患心肌炎的风险更高。急性心肌炎可能伴随急性SLE的其他表现,尤其是心包炎。

(急性心肌炎的MRI表现)

(心肌炎后心脏扩大)

在鉴别心肌病的众多原因时不能忽视其他可能引起心肌病的共存疾病/情况,如,尿毒症心肌病或怀孕生产相关心肌病。少见原因里还有药物可诱发心肌病,如,环磷酰胺、羟氯喹、吩噻嗪类药物等等。这个时候可能需要心肌活检以区分活动性心肌炎与纤维化和其他原因的心肌病。比如,羟氯喹的心脏毒性在光学显微镜下的特征性表现是弥漫性心肌细胞空泡形成,无心肌炎;透射电子显微镜显示肌浆中出现髓样小体及曲线小体。我要提醒的是,羟氯喹等药物引起心肌病变很罕见。除非狼疮本身或怀孕生产等等情况不能解释,否则大可不必担心药物(尤其是羟氯喹)的心肌病变风险。

(心肌炎病理图片)

四,心电传导异常

传导缺陷,可能代表活动性或陈旧性心肌炎的一种后果,见于34%-70%的SLE患者。可能出现一度心脏传导阻滞,但通常是一过性的;相比之下,更高度的心脏传导阻滞和心律失常(如,心房颤动)在成人中并不常见。尸体解剖研究显示,传导系统中有局灶性炎症细胞浸润或更常见的纤维性瘢痕。成人SLE患者中抗Ro/SSA抗体为阳性可能与校正的QT间期(即QTc)延长的可能性增加有关,而在没有SLE的患者中,QTc间期延长已被证实是发生室性心律失常和猝死的危险因素。考虑到该项研究中用于界定延长的阈值较低(QTc≥毫秒),因此其临床意义到底如何还不够清楚。先天性心脏传导阻滞可能是新生儿狼疮综合征的一部分,该综合征与存在抗Ro/SSA抗体或抗La/SSB抗体有关,考虑这主要属于新生儿狼疮的范畴,这里就不详细讨论了。

五,冠状动脉疾病

虽然在SLE患者心绞痛和心肌梗死最常见的原因是动脉粥样硬化,但红斑狼疮疾病本身带来的冠状动脉血管炎或动脉栓子也时有报道。比如,狼疮急性活动时的心绞痛/心肌梗死必须怀疑狼疮本身带来的血管炎/动脉血栓形成。不过当狼疮疾病本身活动度下降时出现心绞痛/心肌梗死,则主要考虑SLE相关的动脉粥样硬化。

(冠脉梗塞导致心肌坏死)

现在已经很肯定,SLE患者的动脉粥样硬化患病率增加。一项针对年轻SLE患者的尸检研究表明,多达半数患者存在明显的动脉粥样硬化。一份系统评价纳入28项研究,发现SLE患者发生包括心肌梗死、脑血管疾病和外周血管疾病在内的心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的风险,至少为一般人群的2倍。为什么SLE相对同年龄人群有更高的风险?目前认为,SLE患者存在自身免疫性血管损伤,从而通过如下机制促进动脉粥样硬化斑块的形成:

1,免疫复合物的沉积,会刺激胆固醇在动脉粥样硬化斑块处积聚。

2,抗β2糖蛋白Ⅰ自身抗体与氧化的低密度脂蛋白形成复合物,并加速巨噬细胞对氧化的低密度脂蛋白胆固醇的摄取。

3,常见于SLE患者体内的功能失调性促炎症高密度脂蛋白胆固醇,可能会使低密度脂蛋白的氧化过程及动脉粥样硬化加速。

4,SLE患者体内的高水平非对称性二甲基精氨酸和纤溶酶原激活物抑制因子,与内皮功能障碍相关。

5,纤维蛋白溶解受损、针对脂蛋白脂肪酶的自身抗体所致的血脂异常,以及转化生长因子β1的活化受损,可能也会促进动脉粥样硬化形成的加速。

6,中央血管的顺应性降低可能使血流剪应力增加,易于出现血管内皮损伤和血小板活化。

7,出现抗磷脂抗体,以及血管性血友病因子、可溶性血管细胞黏附分子-1(solublevascularcelladhesionmolecule-1,sVCAM-1)和纤维蛋白原的水平升高,可能与此后发生CVD事件的风险相关。

8,干扰素α(interferonalpha,INF-α)通过作用于内皮细胞和血管生成细胞促进对异常血管的修复,因而可能促进动脉粥样硬化。

实际上,除了狼疮本身促进动脉粥样硬化斑块的形成外,医生用来治疗狼疮的激素也是重要原因!糖皮质激素对动脉粥样硬化性血管疾病的影响被认为部分是由脂蛋白水平升高介导的。针对系统性红斑狼疮患者的研究已表明,糖皮质激素对血脂检查结果方面的不良反应具有剂量依赖性,它可能只发生于泼尼松剂量大于10mg/d时。那么是不是激素低于10mg/d时就比较安全呢?不然,激素对心血管的副反应不仅仅是血脂相关的动脉硬化,须知糖皮质激素治疗可使血压正常者和高血压患者的血压升高,而其机制尚未充分了解。而且激素带来的体重增加也在升高冠心病风险。

例如,一项横断面研究纳入例SLE患者,结果显示在校正年龄、体重和抗高血压药物的运用之后,泼尼松剂量增加10mg/d导致下列变化:

1,血清胆固醇水平增加0.19mmol/L

(高血脂的危害)

2,平均动脉血压升高1.1mmHg

(高血压对心脏的危害)

3,体重增加2.5kg

我们很难将SLE患者的动脉硬化风险的来源明确。因为接受较大剂量糖皮质激素的患者,也往往是狼疮活动性更高且更严重的病友。一项横断面研究使用颈动脉超声和超声心动图来检测动脉粥样硬化及CHD,结果发现疾病持续时间较长患者和疾病相关损伤较多患者,发生CHD的风险更高。而已经接受过糖皮质激素或其他治疗则降低了这种风险!同时,另一项研究纳入例SLE患者,平均随访了5.1年,结果发现当时正在使用糖皮质激素的患者发生心血管事件的风险更高,即便在控制了疾病活动度以后也是如此。出于这些原因,我们建议使用最小剂量的糖皮质激素并持续尽可能短的时间,以控制危及生命或器官的SLE表现,也同时降低糖皮质激素带来的心血管风险。

实际上狼疮患者跟其他普通人一样存在普遍性的心血管疾病风险,这点参考我的文章《中青年猝死频发,我们如何预防心脑血管疾病》。核心要点即

一,导致风险增高的因素有:

1,吸烟,;

2,血脂异常;

3,高血压,;

4,糖尿病,;

5,腹型肥胖,;

6,心理社会因素。

二,降低风险的因素有:

1,规律身体运动;

2,每日摄入适当水果和蔬菜等。

(敬请期待《漫谈狼疮治疗(2):心血管问题筛查与治疗》)









































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